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Prostaglandine
Prostaglandin-Synthese
Prostaglandine werden mittels der Cyclooxygenase und spezifischen Prostaglandinsynthasen aus ihrer Vorstufe, der Arachidonsäure, synthetisiert. Arachidonsäure wird zuerst zu dem instabilen Prostaglandinendoperoxid (PGG2) cyclooxigeniert und anschließend zu PGH2 peroxidiert. Beide Schritte werden von der Cyclooxygenase (COX) katalysiert (Abb. 1und Kasten).
Cyclooxygenasen:
Bislang wurden zwei Isoformen der Cyclooxygenase (COX-1und COX-2) charakterisiert. Die Existenz einer dritten Isoform (COX-3) ist in der Literatur noch umstritten. Während die COX-1 vorwiegend konstitutiv in fast allen Geweben exprimiert wird und für Prostaglandinsynthese verantwortlich ist, die für den physiologischen Stoffwechsel benötigt wird, ist die COX-2 durch verschiedene Faktoren (z.B. Zytokine, oxidativer Stress) schnell induzierbar ("immediate early gene") und wird vor allem bei pathophysiologischen Prozessen (z.B. Entzündungen, Schmerzreaktionen, Gewebeschädigung, Tumoren) aktiv. |
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Abb. 1: Synthese von PGH2 aus
Arachidonsäure durch die Cyclooxygenase |
Prostaglandin-Synthese
Das durch die Cyclooxygenasereaktion synthetisierte PGH2 wird anschließend durch verschiedene Prostaglandinsynthasen zu den Prostaglandinen (PGD2, PGE2, PGF2α), Prostacyclin (PGI2) und Thromboxan (TXA2) umgewandelt (Abb. 2).
Abb. 2: Synthese von Prostaglandinen durch verschiedene Prostaglandinsynthasen
Prostaglandin-Wirkung
Prostaglandine vermitteln ihre physiologische wie auch pathophysiologische Wirkung über spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Tab.1). Dies kann entweder zu einem Anstieg oder Abfall der zellulären cAMP-Konzentration führen oder zu einem Anstieg der Inositoltriphosphat (IP3)- und Diacylglycerol-Konzentration und letztlich zum Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzentration.
Tabelle 1: Prostaglandin-Rezeptoren und physiologische Effekte von Prostaglandinen (nach E. Mutschler, G. Geisslinger, H.K. Kroemer, M. Schäfer-Korting "Mutschler Arzneimittelwirkungen")
| Rezeptor |
Signalweg |
Liganden |
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DP
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cAMP ↑
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PGD2
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Vasodilatation, Hemmung der Thrombozytenaggregation, Erschlaffung der glatten Muskulatur von Gastrointestinaltrakt und Uterus
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PGE2, PGF2α
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PGE2
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| PGE2 |
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| PGE2 |
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Kontraktion der glatten Muskulatur von Bronchien und Gastrointestinaltrakt
Erschlaffung der glatten Muskulatur von Bronchien und Gastrointestinaltrakt, Blutdrucksenkung
Hemmung der Säuresekretion des Magens, verstärkte Uteruskontraktion in der Schwangerschaft, Hemmung der Lipolyse und Neurotransmitterfreisetzung
Vermehrte Schleimsekretion des Magens, Offenhaltung des Ductus arteriosus Botalli |
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FP
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IP3 ↑
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PGF2α
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IP
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cAMP ↑
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PGI2
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Vasodilatation, Hemmung der Thrombozytenaggregation, der Reninfreisetzung und Natriurese |
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TP
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IP3 ↑
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TXA2, PGD2
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Thrombozytenaggregation, Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion |
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Prostaglandin-Abbau
Da Prostaglandine rasch inaktiviert werden, ist ihre Halbwertszeit sehr kurz (ca. 1min) und ihre Wirkung ist vorwiegend autokrin oder parakrin. Sie werden durch verschiedene Enzyme, insbesondere die 15-Hydroxyprostaglandin-dehydrogenase und die Δ13-Reduktase inaktiviert und dann weiter über β-Oxidation abgebaut.
Prostaglandine in der Medizin
Anwendung in der Medizin:
Aufgrund ihrer Wirkung auf die Uterus- und Gefäßmuskulatur werden natürliche und synthetische Vertreter des PGE1, (Alprostadil), PGE2 (Dinoproston, Sulproston), PGI2 (Iloprost) und PGF2α (Dinoprost, Latanoprost) als Arzneistoffe z.B. in der Pränatalmedizin (zur Einleitung von Wehen), der Augenheilkunde (Behandlung von Glaukome), der Angiologie (bei arteriellen Gefäßverschlüssen oder Gefäßverengungen) und Gastroenterologie (zur Ulkusprophylaxe bei Gabe von nicht-steroidalen Antiphlogistika) eingesetzt.
Da Prostaglandine auch eine wesentliche Rolle in pathophysiologischen Prozessen (Schmerzreaktion, Entzündung, Fieber, Krebs) spielen, wurden Arzneistoffe (nicht-steroidale Antiphlogistika) entwickelt, welche die Synthese der Prostaglandine unterbinden. Sie hemmen entweder selektiv oder nichtselektiv die COX-1 und/oder COX-2 und werden vor allem bei rheumatischen Erkrankungen, Fieber und Schmerzen eingesetzt. Celecoxib, ein selektiver COX-2 Hemmstoff, ist zusätzlich noch zur adjuvanten Therapie der familiären adenomatösen Polyposis, welches eine präkanzerogene Krankheit ist, zugelassen.
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