Sphingolipide

Sphingolipide sind wichtige Bestandteile der Zellmembran und gehören zur Verbindungsklasse der Lipide. Sie gehören zur Klasse der polaren Membranlipide und setzen sich in Säugetierzellen chemisch aus dem langkettigen Aminoalkohol Sphingosin, einer polaren Kopfgruppe und einer Fettsäure, die über eine Amid-Bindung mit dem C2-Atom des Sphingosins verbunden ist, zusammen Abb. 1). Es gibt drei Haupttypen von Sphingolipiden: Ceramide und die daraus abgeleiteten Sphingomyeline und Glycosphingolipide. Ceramide sind die einfachste Gruppe der Sphingolipide. Bei ihnen wird der Rest nur durch ein Wasserstoffatom gebildet, sie sind also nur ein Sphingosinmolekül, das durch eine Amidbindung an eine Fettsäure gebunden ist. Sphingomyeline haben ein Phosphatidylcholin- oder Phosphatidylethanolaminmolekül das über eine Estergruppe an die 1-Hydroxyl-Gruppe eines Ceramides gebunden ist. Glycosphingolipide sind Ceramide mit einem oder mehreren Zuckerresten die durch eine β-Glykosidbindung an die 1-Hydroxylgruppe gebunden sind.

Abb. 1: Schematische Darstellung der Struktur der Sphingolipide sowie der wichtigsten Synthesewege.

Das wissenschaftliche Interesse an Sphingolipiden ist in den letzten Jahren geradezu exponentiell angestiegen. Dies war bedingt durch die Erkenntnis, dass Sphingolipide nicht nur als Membranbausteine für die Zelle dienen, sondern auch als zentrale Signalmoleküle wirken können. Sphingolipide spielen eine sehr wichtige Rolle bei der Regulation elementarer Zellprozesse wie Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Zelltod (Apoptose), und sind somit für die Zellhomöostase und die normale Zellentwicklung unerlässlich. Die Ceramide waren die ersten Sphingolipide, deren funktionelle Beteiligung an der Apoptose erkannt wurde, wobei aber auch andere Zwischenprodukte der Sphingolipid-Biosynthese gesteigerte intrazelluläre Konzentrationen proapoptotisch wirken. Im Gegensatz zum Ceramid wirkt Sphingosin-1-phopshat (S1P) mitogen bzw. antiapoptotisch. S1P gilt daher als intrazellulärer Gegenspieler von Ceramid und das intrazelluläre Konzentrationsverhältnis zwischen Ceramiden einerseits und S1P andererseits entscheidet über das Schicksal der Zelle. Die pro- bzw. antiapoptotischen Eigenschaften der Sphingolipide stehen im Focus bei der Entwicklung neuer antikanzerogener Medikamente (TP Grösch).

Weitere Untersuchungen zeigten, dass S1P an der Regulation zahlreicher weiterer biologischer Prozesse beteiligt ist, die entweder durch die intrazelluläre Synthese von S1P gesteuert oder durch die Bindung von S1P an G-Protein gekoppelte Rezeptoren (S1P1-5) vermittelt werden (Abb. 2). S1P ist das erste Sphingolipid, dessen duale Funktion als intrazellulärer "second messenger" und als extrazellulärer Ligand bewiesen wurde. Zu den rezeptorvermittelten Funktionen von S1P zählen u.a. Migration, Zelldifferenzierung und Zellwachstum. Die Rolle der rezeptorvermittelten S1P Funktionen steht im Mittelpunkt mehrerer Teilprojekte die sich mit entzündlichen Nierenerkrankungen (TP Huwiler - Pfeilschifter), entzündlichen und neuropathischen Schmerzmodellen sowie Makrophagenaktivierung
(TP Brüne) beschäftigen.

Abb. 2: Schematische Darstellung der fünf S1P Rezeptoren (S1P1-5) und ihrer nachgeschalteten Signalwege.